Được thành lập vào năm 1545, đây như một thị trấn khai thác bạc, sớm trở thành nơi giàu có, và là một trong những thành phố lớn nhất ở châu Mỹ và thế giới lúc bấy giờ với dân số trên 200.000 người.

Bạc từ Potosí hầu hết được vận chuyển tới Tây Ban Nha. Có tới 45.000 tấn bạc nguyên chất được khai thác từ Cerro Rico 1556-1783. Trong số này, 9.000 tấn đã được chuyển tới Tây Ban Nha. Do khai thác rộng lớn và nhiều như vậy, các núi đá đã giảm đi về chiều cao, trước khi khai thác, các ngọn núi cao tới vài trăm mét.

Thực dân Tây Ban Nha thực hiện một yêu cầu vào năm 1608 ở Madrid cho phép nhập khẩu 1.500 đến 2.000 nô lệ châu Phi mỗi năm. Có tổng cộng khoảng 30.000 nô lệ châu Phi đã được đưa tới Potosí trong thời kỳ thuộc địa. Nô lệ châu Phi cũng bị buộc phải làm việc trong Casa de la Moneda (nơi sản xuất tiền) và các mỏ sản xuất.

Năm 1672, một tòa nhà được thành lập để để làm ra các đồng tiền xu bằng chính nguyên liệu bạc và một hồ chứa nước được xây dựng để đáp ứng nhu cầu dân số ngày càng tăng. Tại thời điểm đó hơn 86 nhà thờ được xây dựng và dân số thành phố tăng lên đến gần 200.000 người, làm cho nó là một trong những thành phố lớn nhất và giàu nhất trên thế giới.

Sau năm 1800, các mỏ bạc cạn kiệt, làm cho khai thác thiếc trở thành sản phẩm chính. Điều này dẫn đến một sự suy giảm kinh tế. Tuy nhiên, các ngọn núi tiếp tục được khai thác bạc cho đến ngày nay. Do điều kiện công nhân nghèo (thiếu trang thiết bị bảo vệ), các thợ mỏ có tuổi thọ rất ngắn với hầu hết trong số họ bị các bệnh về phổi và chết khi chỉ khoảng 40 tuổi.

Thời kỳ độc lập

Trong chiến tranh giành độc lập Bolivia (1809-1825), Potosí thường xuyên thuộc kiềm quyền kiểm soát của lực lượng Bảo hoàng và Patriot. Sai lầm lãnh đạo chính là khi chính phủ đưa quân đội phụ trợ dưới sự chỉ huy của Juan José Castelli được đưa tới Thượng Peru (Bolivia ngày nay), điều này dẫn đến việc Potosi yêu cầu chính phủ quyền độc lập của riêng mình.

Khi quân đội phụ trợ thứ hai dưới sự chỉ huy của Manuel Belgrano đến, nó đã được đón nhận và phần nào hàn gắn vết thương quá khứ gây ra bởi Castelli độc tài.